このページでは糖尿病の治療薬でもあり、メディカルダイエットの主力の薬剤であるリベルサスについて医師としての観点からデータを交えて書いていきます。
リベルサスについて
世界初の経口GLP-1受容体作動薬
注射薬しか存在しなかったGLP-1製剤
リベルサス®錠 【一般名：セマグルチド (遺伝子組換え)】は2021年2月5日に発売された新しい薬で、世界初、唯一の経口GLP-1受容体作動薬です。セマグルチドをはじめとしたGLP-1受容体作動薬は、アミノ酸が結合したペプチドで分子量が4000程度と大きく、さらには胃液のペプチド分解酵素によって分解されてしまうため、胃粘膜からの吸収が難しいとされていました。そのため、経口投与は適さず、GLP-1受容体作動薬はオゼンピック®（セマグルチド）、ビクトーザ®、トルリシティ® などの注射製剤しかありませんでした。
SNACにより胃粘膜からの吸収が可能となった
しかし、製薬メーカーの研究の結果、吸収促進剤であるSNAC（サルカプロザートナトリウム）300mgを含有することで、胃でのタンパク質分解酵素からセマグルチドを保護し、吸収を促進して、経口投与が実現としました。また、私たちの身体から分泌されているGLP-1は分泌後速やかに分解されてしまいます。そこで、GLP-1の分解を阻害して作用が持続するように構造を変化させ創られた薬がGLP-1受容体作動薬です。
用量について
リベルサス3mg・7mg・14mgの用量があります。リベルサスを毎日同じ時間帯に服用することで血中のGLP-1濃度徐々に高め、定常状態（薬が血中に流入する量と、出ていく量が等しい状態）なる頃に、作用を発揮します。用量が大きいほど作用が大きい（用量依存性）ので、最小用量から開始し濃度を徐々に高めていきます。つまり、基本的な処方方針として「開始用量の3mgで開始し、副作用がないことを確認して7mgに増量」します。7mgでも効果が不十分な場合に14mgに増量します。
糖尿病の治療として使用する場合は添付文書に記載のとおりに4週間以上投与後に7mgに増量しますが、10日間程度で定常状態になると考えられるため、自費のメディカルダイエットでは10日以降に7mgに増量します。
GLP-1の作用について
GLP-1（Glucagon-like peptide-1）とは食後に血糖値が上がったときに小腸下部（L細胞）から分泌されるインクレチンと呼ばれるホルモンのひとつです。経口のGLP-1受容体作動薬であるリベルサスは2型糖尿病の治療薬として承認を受けており、血糖降下作用と体重減少作用が主な作用です。
血糖依存的な血糖降下作用
GLP-1は膵臓のβ細胞上のGLP-1 受容体に結合し、血糖依存的にインスリン分泌を促進します。血糖依存的とは、血糖が高い時に作用を発揮するという意味で、血糖が高くないときにはインスリン分泌を促進しないため、単剤では低血糖を起こしにくいとされています。実際に、日本人の２型糖尿病患者（食事運動療法のみ、もしくはそれに加え経口薬１剤で治療中) 243例を対象とした、リベルサス3,7,14mgととリラグルチド 0.9mg（商品名: ビクトーザ）との比較試験（PIONEER9）では、リベルサスの低血糖は確認されませんでした。
参考URL: PIONEER9 低血糖
その他の作用としては、膵α細胞に結合し、血糖上昇させるホルモンであるグルカゴン分泌を抑制し、血糖上昇を抑制します。
健常な人での低血糖リスクは極めて低い
前述のとおりGLP-1の血糖降下作用は「血糖依存性」ですので、血糖値が健常な方への低血糖は引き起こさないと考えられます。糖尿病の方や、他の血糖降下薬を使用している方は低血糖リスクはあるものの、GLP-1受容体作動薬自体は低血糖リスクは低い薬剤です。そのため、糖尿病・糖尿病でない方に両方においても、低血糖の副作用リスク少なく安心して服用いただける薬剤です。※他の糖尿病薬と併用した場合、食事を取らず運動した場合など、低血糖様の症状が出ることはゼロではないと思われます。
ダイエットサポート作用
2型糖尿病患者さんに対して、リベルサスは体重減少作用が証明されています。自費診療の領域でもその優れた体重減少作用から頻用されている薬剤です。
ダイエットサポートに有効な作用として
- 視床下部（満腹中枢)に作用し、食欲抑制する
- 胃の蠕動運動を抑制し、食べすぎを防止する
などがあります。
満腹ホルモン（GLP-1）を高い状態に保つ治療
GLP-1受容体作動薬による体重減少治療は、平たく言うと「食後に出る満腹ホルモンを補充し血中濃度を常に高い状態に保つ」治療で、イメージとしては食後の感覚を維持するイメージです。。これにより、「空腹が気にならなくなる」「少量で満足するようになる」などの実感が得られ、辛い食事制限をせずとも自然とセーブできるようになり、体重減少へ繋がります。肥満があってつい食べすぎてしまう、リバウンドして挫折した経験がある、辛い食事制限が続かない、そのような人にオススメな治療薬です。
体重減少作用について
実際どの程度体重減少作用が期待できるのかというと…研究データ上は、リベルサス 14mgでは３〜４kgは体重減少が期待できます。しかし、これらのデータの多くは糖尿病で肥満を有する方が対象です。健常な方への使用は想定しておらず、大規模なデータは存在しません。ただ、実際にはGLP-1受容体作動薬は自費診療領域で頻用されているため、使用経験は豊富にあり、効果や安全性も高いことが知られています。当院でのメディカルダイエットでのデータは後述いたしますので、まずは、糖尿病の患者さんを対象とした試験のデータをご紹介します。
糖尿病患者に対する体重減少作用
※以下に紹介するデータは、主に https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32206477/ を参照し、改変を加えています。
PIONEER１ 食事・運動療法のみの2型糖尿病患者
食事・運動療法のみの2型糖尿病患者において、GLP-1受容体作動薬リベルサス単独療法の有効性と安全性をプラセボと比較した試験です。26週時点での体重減少の報告がなされています。3,7,14mgと用量依存的に体重減少作用が認められ、14mgでは有意な体重減少作用を認めています。
Diabetol Int . 2020 Jan 4;11(2):76-86より作図、改変
PIONEER2 ジャディアンスとの比較
SGLT2阻害薬のひとつ、ジャディアンス25mg との比較です。ジャディアンスは腎臓での糖の再吸収を抑制し、尿に糖質を排出する薬剤で、こちらも体重減少作用が立証されている薬剤です。当院のメディカルダイエットの薬剤ラインナップにも組み込まれており、リベルサスと並んで主力の1剤です。（当院としては、リベルサス、SGLT2阻害薬が2大巨頭、そしてオルリスタットが主力薬剤として位置づけです。）
このSGLT2阻害薬であるジャディアンスとの比較でも、リベルサス 14mgが体重減少作用でジャディアンスを上回る結果となりました。
Diabetol Int . 2020 Jan 4;11(2):76-86より作図、改変
PIONEER4 ビクトーザとの比較
2型糖尿病患者を対象として、同じGLP-1受容体作動薬で注射製剤であるビクトーザ（リラグルチド）の1.8mg（日本における最大承認用量）とリベルサス 14mgを比較したものです。注射薬よりも経口薬であるリベルサスの方が、体重減少作用において勝る結果となりました。
Diabetol Int . 2020 Jan 4;11(2):76-86より作図、改変
参考: https://www.carenet.com/news/journal/carenet/48196
まとめです。
健康な人での体重減少作用について
糖尿病の方に対して、体重減少作用があることはおわかりいただけたかと思います。80~90kgの大柄な人で24週〜56週で数kgの体重減少、「その程度か」と感じる方もいるかも知れません。私もこのデータを見てそう思いました。しかし、メディカルダイエットでリベルサスを使用していると２〜３ヶ月の短期間でそれ以上の体重減少効果を認める人が多数います。更にメディカルダイエットを受けられる方は軽い肥満（BMI25前後）であることが多く、それでも３〜４kg以上（中には10kg以上）体重減少して肥満が解消される方がいらっしゃいます。メディカルダイエットを開始した方のデータは着実に集まってきています。
当院では体重減少の幅や、BMIの程度をみてメディカルダイエットを続けて良いかのドクターチェックを行っております。体重が減少した結果、やせの領域（BMI <18.5）に到達して健康被害がでてはいけませんし、大幅な減量ペースの場合、食欲抑制の状況をみてドクターストップをかけることがあります。
医薬品はサプリやエステと異なり作用が確立しているものですので、使用する人の背景によって毒にもなりえます。
食べれない状態まで食欲を落とすことはお勧めしません。胆石症・胆嚢炎のリスクがあります
リベルサスによって経口薬でGLP1アナログを使用できるようになり、自費の肥満治療の間口が広がったことは良いことなのですが、新たな副作用や注意がなされるようになってきました。それは胆石症・胆嚢炎等のリスクです。
※リベルサスに特有というものではなく、一律でGLP-1アナログの製品に注意喚起されるようになっています
GLP-1アナログによる胆石形成、胆嚢炎等のリスク上昇は以前から報告はされていました。機序としては、GLP-1アナログによる胆嚢収縮抑制によって胆石形成が促進され、急性胆道系疾患が引き起こされる可能性があるというものです。胆嚢は肝臓の裏にある器官で、胆嚢の中には肝臓でつくられた脂肪の消化・吸収を助ける胆汁を濃縮して貯留しています。十二指腸に食べ物が流入してくると、それに反応して胆嚢はギュっと収縮して貯めていた胆汁を消化管に届かせ消化を促進します。胆汁の濃縮・貯留する袋である胆嚢は元々胆石を形成しやすい背景があります。そこにGLP-1アナログの作用により消化管の運動抑制が起き、食欲が落ち食事を摂取しない状態が続くと胆汁が活躍する場面もなくうっ滞してしまい胆石形成が促進されるのは理解は難しくはないでしょう。したがって、胆汁をうっ滞させないことが大切です。つまり、食事を全くとらないような状況は必ず避け、そのような状況に陥ったらGLP-1アナログの使用を中止し、医師に相談しましょう。
頻度は不明ですが、胆嚢炎は緊急手術の適応となる重篤な副作用です。食欲抑制がほどほどに効いてくれるのが最も良いでしょう。しかし、体格やGLP-1に対する感受性は人によって異なるため調整が難しい場合もあります。内臓脂肪が少ない人はリベルサスの3mgでもしっかりと効いてくれますが、体格が大きい人は7mgでも食欲抑制が乏しいこともあります。その調整がウデの見せどころです！
リベルサスによるメディカルダイエットは危険！？
あくまでリベルサスは糖尿病に対して承認を得た薬剤であるため、糖尿病がない方に使用するのは危険？という考えがあります。もちろん医薬品ですので作用・副作用があるので乱用や不適切な使用いけません。しかしGLP-1アナログは海外では肥満症の適応が通っている薬剤で、体重減少作用も立証されています。糖尿病の治療（血糖を下げる効果）だけでなく、腎保護や心血管リスクを減らす効果も立証され幅広く使われ始めています。繰り返しにはなりますが、作用機序からも健康な成人に対しても比較的安全に使用できる薬剤と考えています。嬉しいニュースをお伝えします。リベルサスと同じセマグルチド（一般名）を成分としたGLP-1アナログによる肥満症治療がついに日本でも承認となりました。商品名は「ウゴービ皮下注」です。残念ながら2023年4月現在は、いつから流通するのかなどは不明ですが、近い将来肥満症の有力な治療薬として君臨することでしょう。2023年は肥満症治療の夜明けの年です！
メディカルダイエット、肥満外来をご検討いただけますと幸いです。
参考：
PIONEER1
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31186300/
PIONEER9
PIONEER試験のまとめ
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32206477/