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マンジャロについて

GIP、GLP-1受容体に作用するデュアルアゴニスト

マンジャロ（一般名：チルゼパチド）は、インクレチンという消化管ホルモンであるGIP（ジーアイピー）、およびGLP-1（ジーエルピーワン）を配合した、GIP/GLP-1（ジーアイピー/ジーエルピーワン）受容体作動薬という新しい種類の注射薬です。マンジャロ（一般名：チルゼパチド）はGIP、GLP-1受容体の両方作用し、既存のGLP-1受容体作動薬（リベルサス、オゼンピック、ビクトーザ、サクセンダ等）よりも強力なHbA1c改善作用・体重減少作用を有します。2型糖尿病の治療薬として承認されており、持続性があり週１回投与の注射薬です。

GIPとGLP-1は小腸から分泌されるホルモン

GIPとGLP-1はともにインクレチンと呼ばれる消化管ホルモンです。食物が小腸を通過する際に、L細胞からGLP-1が分泌され、K細胞からGIPが分泌されます。これらのホルモンには食事（経口投与）と連動し、インスリン分泌を促進させる作用があります。これをインクレチン効果といいます（2型糖尿病ではインクレチン効果が低下することが知られています）

インクレチンの重要な作用〜食欲抑制・胃の運動抑制〜

インクレチンにはインスリン分泌作用以外にも以下の重要な作用があります

1. 視床下部（満腹中枢）に作用し食欲を抑制する
2. 胃の運動を抑制する（胃内容物排泄遅延）

食後に満腹感を感じるのはインクレチン（GIP、GLP-1）の作用なんですね。これらの作用により、自然と食事量をセーブすることが出来ます。

血糖依存性インスリン分泌

またインクレチンは血糖値の上昇に応じてインスリン分泌を促進する特徴があり、これを血糖依存性インスリン分泌といいます。この特徴から、マンジャロは糖尿病治療薬の副作用で代表的な「低血糖」のリスクが極めて低い薬剤です。

GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド）

GLP-1（Glucagon-like peptide-1：グルカゴン様ペプチド-1）

マンジャロの投与方法・作用・副作用など

投与方法について

週に1回皮下注射

マンジャロは週に1回 皮下注射します。忘れないように毎週同じ曜日に投与しましょう。

1週間長く作用する薬剤ですので、朝昼晩いつでも投与可能で、食事のタイミングを問いません。

自動注入機能搭載で初めての方でも簡単

注射針・薬剤はあらかじめセットされており、針の付け替え・空打ちは不要です。

安全キャップを外し、注射部位に当ててロックを解除して注入ボタンを押すだけで注射は完了します。

注射の手順

イーライリリー公式HPの患者向け動画のうち、注射・保管方法について抜粋した動画が下になります。

保管方法

マンジャロは注射製剤であり、保管方法が重要です。ペプチドホルモンですので、高温・直射日光などによって失活して薬剤が無効になってしまうおそれがあります。基本は冷蔵庫に保管して注射時に取り出すとは思いますが、持ち出すとしても高温になる車内に放置などはしないようにしてください。必ず適切な状態で保管をしてください。

2.5mgを4週間続けた後、維持用量の5mgへ増量

マンジャロは週1回2.5 mgの導入用量から投与を開始します。週１回2.5 mgを4週間続けた後、週１回5 mgの維持用量に変更します。

多くの場合、日本人の肥満レベル（軽肥満〜中等度肥満、すなわちBMI 25以上、35未満）では、多くの場合5mgでも十分な食欲抑制作用、血糖降下作用を得られると想定されますが、強い肥満がある人（BMI 35以上）などマンジャロ5mgでは作用が不十分な場合は、増量を検討します。（しかし、2024年3月現在、10mg以上はそもそも日本で通していないこともあり、現実問題として処方不可能な状況です。）

作用について

前述の通り、マンジャロ（チルゼパチド）には以下の作用があります。

1. 血糖依存性のインスリン分泌作用（血糖値が上昇したら血糖値を下げる作用）
2. 視床下部（満腹中枢）に作用し食欲を下げる作用
3. 胃の動きを抑制し食べ過ぎを防止する作用

マンジャロは強力な血糖改善作用・体重減少作用を有します。したがって、肥満がある糖尿病患者さんに良い適応となります。

ここからはSURPASS-1、SURPASSS-2を引き合いに、その作用について紹介します。

SURPASS-1 マンジャロとプラセボとの比較

SURPASS-1: BMI 32、HbA1c約8%の2型糖尿病患者に40週マンジャロを投与し、マンジャロ（チルゼパチド）とプラセボを比較した試験

簡単に言うとマンジャロで治療した患者と使用しなかった患者を比較して、マンジャロを単体の作用を調べた試験

HbA1c 約1.9%の改善作用

マンジャロ 5mgで-1.87%のHbA1c改善作用を認められました。血糖降下薬1剤で HbA1c 1%改善すれば良い方ですので、この約1.9%のHbA1c改善作用は驚異的です。

体重 約7.0kgの体重減少

マンジャロ 5mgで-7.0kgの体重減少作用を認められました。リベルサス（セマグルチドの経口薬）では約２-4kgの体重減少作用が関の山だったことを考えると倍近い体重減少作用を発揮しており、体重減少作用についても驚異的なデータを有しています。

SURPASS-2 マンジャロとセマグルチドとの比較

SURPASS-2: BMI 34、HbA1c約8.3%の2型糖尿病患者に40週マンジャロを投与し、マンジャロ（チルゼパチド）とセマグルチド1mg（皮下注）を比較

簡単に言うとマンジャロで治療した患者とセマグルチド1mg（皮下注）で治療した患者を比較し、どっちが優れているか調べた試験

HbA1c 改善作用はセマグルチドよりも期待できる（優れている）

マンジャロは5mg、10mg、15mg全てにおいてセマグルチド（先発品：オゼンピック）1mgよりも有意にHbA1c改善作用を認めています。

端的に言うと、マンジャロはセマグルチド 1mgよりも血糖降下作用を期待できるというデータですね。

体重減少作用はセマグルチドよりも期待できる（優れている）

こちらも同様にマンジャロは5mg、10mg、15mg全てにおいてセマグルチド（先発品：オゼンピック）1mgよりも有意に体重減少作用を認めています。端的に言うと、マンジャロはセマグルチド 1mgよりも体重減少作用を期待できるというデータですね。

マンジャロは既存のGLP-1受容体作動薬を凌ぐ血糖降下作用・体重減少作用があるというデータが示されています。

GLP-1受容体作動薬とのデータ比較（システマチックレビュー）

様々な論文のデータを体系的に分析し、定量的に評価したものをご紹介します。既存のGLP-1受容体作動薬と比較し、体重減少データが圧倒的に高いことがわかります。例えば、サクセンダ（海外版 リラグルチド）の極量投与（3mg）でさえ、マンジャロの5mgのデータには及びません。

参考：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38286487/

作用のピーク、持続時間、反復投与について

マンジャロを投与していて患者さんから「投与後１〜３日くらいはよく効いている感じがあって、５〜６日経過すると効果が薄まる」という声を聞きます。それらの実感を裏付けるのがこちらの薬物動態のデータ（添付文書より引用）になります。これらの図表はチルゼパチドの投与によって血漿中の薬物濃度が時間経過によってどう変化していくかを示したものです。

日本人2型糖尿病患者29例に本剤5mg、10mg又は15mgを週1回皮下投与（いずれの用量においても週1回2.5mgで投与を開始し、以後4週間ごとに2.5mgずつ増量）したとき、32週目投与後の薬物動態を評価した。本剤32週目投与後のtmaxの中央値は約24時
間、半減期（t1/2）は約5～6日であり、Cmax及びAUC（0-168）の幾何平均値は概ね用量比例的に増加した。［8.3参照］
薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す2)。

 

作用のピークは２４時間後、５〜６日で濃度が半減

この薬物動態のデータを簡単に解説します。

• 最高血中濃度（Cmax）に到達するまでの時間、Tmax の中央値は約24時間
• 最高血中濃度の半分に減るまでの時間、半減期（T1/2）の中央値は約5～6日
• 用量が多くなればなるほどCmax、AUCが増加した

ということなんですが、更に次のように解釈をしてみます。

• 濃度の高さは作用の強さ
• 作用のピークは２４時間
• 血中濃度の上昇時に作用を感じやすい

これらのことから「投与後１〜２日に最も効果を実感しやすい」と言えます。

また

• ５〜６日で作用が半減し、投与前の濃度に戻る

ことが図からわかりますので、「投与後５日くらいで効果の減弱を感じる」と言えます。患者さんの感想のとおりですね。

反復投与でCmax、AUC増加

日本人2型糖尿病患者11例に本剤5mgを週1回皮下投与したとき、薬物動態パラメータは表2のとおりであった3)。

Cmaxは最高血中濃度、AUCは作用の大きさを示す値です。どちらも1回目投与時と比較し、8回目投与時のほうがCmax 364 → 838ng/mL、AUC 48800 → 104000 ng・h/mLに増加しています。半減期が５〜６日の長い特性のため、前回投与したマンジャロが残った状態で投与するため、濃度が徐々に高まっていくイメージです。ただし、青天井に濃度が高まるわけではございません。次に解説する定常状態に達すれば濃度が安定してきます。

定常状態になるまで約4週間

一般的に半減期の４〜５倍の時間で定常状態になるとされています。（定常状態とは、薬物が体内に入る速度と体外に排泄される速度が同じになっており、薬物の血中濃度が安定した状態）

マンジャロであれば、半減期 約120 -140時間の5〜6倍で約600時間〜840時間と想定されます。すなわち25日〜35日必要です。マンジャロが少なくとも4週間投与後に増量するのには半減期が関係しています。

［注意］薬物動態は個人差が大きい

注意していただきたいことは、同じ薬で同じ投与量であっても薬物動態は個人差、体格、年齢によって大きく異なるということです。また血中濃度が高くなれば作用が強くなると簡略化してお伝えしましたが、人によっては血中濃度が高くなりにくい人、ある程度の血中濃度が高くなっても作用を感じにくい人がいることが想定されます。

したがって、マンジャロは定常状態になるまでの４本を投与して作用の強さをみながら、慎重に用量を上げていく必要があります。

副作用について

消化器症状（吐き気、心窩部のむかつき、便秘）

胃腸の動きを抑制する作用がありますので、強く作用してしまうと、お腹が張る感じ、胃のムカムカ、嘔気を生じることがあります。GLP-1受容体作動薬関連の代表的な副作用は消化器症状で、約5%の頻度で見られます。

マンジャロには強力な作用がありますので導入用量の2.5mgでも消化器症状を呈することがあります。副作用は用量依存性でマンジャロ2.5mgで全く症状が出なかった方でも5mgに増量すると症状が出る可能性があります。血中濃度が安定すれば、これらの副作用は感じにくくなります。

消化器症状への対策

消化器症状は血中濃度が上昇する際（注射後１〜2日、用量アップ後）に副作用が生じやすくなりまります。次の3つのポイントに気をつけ、消化器症状を抑えられるようにしましょう。

低血糖は単剤使用では稀

前述の通り、インクレチンには「血糖値の上昇に応じてにインスリン分泌」させる機序があるので、低血糖を生じにくい薬剤です。プラセボとマンジャロを比較したSURPASS-1では血糖値70mg/dL以下は約6%生じていますが、重症低血糖は生じていません。血糖値の正常化も期待できる強力な血糖降下作用を有するマンジャロですから、空腹時の血糖値が低く出ることは想定されますが、低血糖症状が出るまで血糖値が下がることは稀でしょう。当院の使用経験からもマンジャロ単剤で治療している患者さんで低血糖の発生事例はありません。

胆石症・胆嚢炎のリスク

GLP-1受容体作動薬に新たな副作用が懸念視され、注意喚起がなされるようになってきました。それは胆石症・胆嚢炎等のリスクです。（頻度は不明）

※ある薬剤に特有というものではなく、GLP-1受容体作動薬製品全般で注意喚起されるようになっています。

機序としてはGLP-1受容体作動薬による胆嚢収縮抑制によって胆石形成が促進され、急性胆道系疾患が引き起こされる可能性があるというものです。胆嚢は脂肪の消化・吸収を助ける胆汁を濃縮して貯留しています。胆嚢は元々胆石を形成しやすい背景があります。GIP/GLP-1受容体作動薬の作用により、食欲が落ち食事を摂取しない状態が続くと胆汁がうっ滞してしまい胆石形成が促進されると考えられるので、胆汁をうっ滞させないことが大切です。食事を全くとらないような状況は必ず避け、そのような状況に陥ったらマンジャロの使用を中止し、医師に相談しましょう。

マンジャロは健康な人に使用すると危険？

マンジャロは糖尿病に対して承認を得た薬剤であるため、糖尿病がない方に使用するのは危険？という考えがあります。もちろん医薬品ですので作用・副作用があるので乱用や不適切な使用はいけません。しかしマンジャロの親戚にあたるGLP-1アナログは海外・日本において肥満症の適応が通っている薬剤で、体重減少作用も立証されています。繰り返しにはなりますが、作用機序からも健康な成人に対しても比較的安全に使用できる薬剤と考えています。

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